کووید-19 و آینده داروهای ضد ویروس

پردازش قدرتمند، بانک‌های اطلاعاتی بسیار گسترده از ترکیب‌های مختلف و پروتئین‌ها و هوش مصنوعی تولید داروهای ضد ویروس‌ را در مرز تحولی عظیم قرار داده است.

ترجمه از حسین غیاثی: توسعه و تولید داروهای ضد ویروس اصلا و ابدا کار راحتی نیست. این موضوع دست ما را در مقابله با بیماری‌های ویروسی بسته است. مثلا ویروس اچ‌آی‌وی را در نظر بگیرید، در حالی که هزینه‌های هنگفتی صرف توسعه داروهایی برای مقابله با این ویروس شده  و پیشرفت‌ها خیره کننده بوده است، ما هنوز دارویی نداریم که بتواند به طور کامل این ویروس را از بدن انسان پاک کند. چنین وضعیتی وقتی به بحرانی مثل همه‌گیری جهانی کووید-19 برمی‌خوریم، بسیار مشکل‌ساز است. بنابراین ما به استراتژی‌های تازه و کمک گرفتن از تکنولوژی‌های جدید برای یافتن و توسعه داروهای موثر علیه بیماری‌های نوظهور ویروسی نیاز داریم. مطلب پیش رو ترجمه و ترکیب چند مطلب مختلف از جملهthe new England journal of medicine و Sience است که به روش‌های تازه در توسعه داروهای ضد ویروسی می‌پردازد، روش‌هایی که می‌توانند در آینده تحولی در توسعه این داروها ایجاد کرده و به سلاحی تازه در مقابله با بیماری‌های ویروسی بدل شوند.

 

وقتی یک بیماری ویروسی تازه از راه می‌رسد، همیشه یک راه تغییر کاربری داروهای موجود برای استفاده از آن‌ها علیه ویروس جدید است که به آن repurpose هم می‌گویند. معنی این کار این است که امیدوار باشیم داروهایی که پیش از این برای بیماری‌های ویروسی مانند ابولا و هپاتیت سی جواب داده است، علیه بیماری‌ای مثل کووید-19 هم کارایی داشته باشد. البته این یک امیدواری کورکورانه نیست و بر مبنای مکانیسم اثر داروها بر ویروس‌ها، پروتئین‌های ویروسی، ژنوم ویروس و شیوه عملکرد ویروس‌ها در هدف قرار سلول‌های بدن انتخاب می‌شوند. درباره ویروس SARS-CoV-2 که عامل بیماری کووید-19 است، داروهای زیادی به این منظور امتحان شدند؛ از «آیورمکتین» و «هیدروکسی کلروکین» گرفته تا آنتی بیوتیک‌هایی مثل «داکسی سایکلین» و «آزیترومایسین» (آنتی بیوتیک‌ها به طور کلی برای درمان عفونت‌های باکتریایی کاربرد دارند و روی ویروس‌ها بی اثر هستند. اما برخی از آن‌ها به دلیل ویژگی‌هایشان در آزمایشگاه و یا حتی بالین بیمار خصوصیات ضد ویروسی نشان داده‌اند.) اما مطالعات دقیق نشان داده که هیچ کدام موثر نیستند. یک مورد دیگر داروی «رمدیسیویر» بود که برای درمان بیماری ابولا طراحی شده  بود و مطالعات اثربخشی نسبی آن روی بیماری کووید-19 پیش از ورود به فاز التهابی و حاد را تایید کرده‌اند. «دگزامتازون» هم یک داروی دیگر بود که اصلا عملکرد ضد ویروسی ندارد، بلکه برای کاهش التهاب ناشی از فعالیت بیش از اندازه سیستم ایمنی بدن در بیماری کووید-19 به کار گرفته شد و تا حد مناسبی در کاهش مرگ و میر بیمارانی که وارد فاز التهابی می‌شدند، موثر بود. اما با این وجود ما هنوز سلاح موثری در مبارزه با کووید-19 نداشتیم. هر دوی این داروها برای تجویز و تزریق نیاز به امکانات بیمارستانی دارند و ما برای مقابله با بیماری‌های ویروسی نیاز به دارویی داریم که در مراحل ابتدایی بیماری به صورت قرص برای بیمار تجویز شود. بنابراین راه حل دیگر این بود که منطقی باشیم و پروتئین های ویروس عامل بیماری کووید-19 را هدف قرارا داده و چرخه زندگی ویروس را متوقف کنیم.

تقلید از طبیعت

ژنوم ویروس SARS-CoV-2 برای سرایت به انسان و تکثیر تقریبا به رمزگذاری ۲۵ پروتئین نیاز دارد .از بین این ۲۵ پروتئین، پروتئین اسپایک یا سنبله بسیار معروف است که «آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2» یا ACE2 انسانی را در مرحله نخست عفونت تشخیص می‌دهد و از آن برای چسبیدن و ورود به سلول‌های بافت‌های انسانی استفاده می‌کند. یافتن داروهایی که به پروتئین‌های ویروسی بچسبند و جلوی عملکرد آنها را بگیرند، روشی منطقی و نوآورانه برای توقف بیماری است که به اولویت تعدادی از آزمایشگاه‌های تحقیقاتی بدل شده است. به طور کلی یافتن داروی ضد ویروس به این روش بر یک اصل اساسی استوار است؛ پروتئین‌های ویروسی برای آلوده کردن سلول‌های بدن میزبان (در اینجا بدن انسان)، باید بتواند با پروتئین‌های سلول‌های بدن انسان و آنزیم‌ها آن برهمکنش داشته باشد. مثلا در مورد ویروس SARS-CoV-2 قدم نخست چسبیدن پروتئین سطحی ویروس به نام پروتئین اسپایک به گیرنده‌های ACE2 سطح سلول‌های دستگاه تنفسی انسانی و دیگر ارگان‌های بدن است. سپس ویروس با کمک پروتئین سطحی خودش غشای سلول را شکافته، وارد آن می‌شود.

یک رویکرد برای رسیدن به این هدف تقلید از طبیعت بر مبنای ساختارهای محاسباتی کامپیوتری کشف دارو است. در این فرآیند رایانه ها ترکیبات آزمایشی را به داخل محل های اتصال مدل های سه بعدی پروتئین های هدف وصل می کنند

حالا نوبت کمک گرفتن از پروتئین‌های دیگر ویروس است تا بتواند دستگاه تکثیر سلول را برای تکثیر خودش گروگان بگیرد. دلیل این کار این است که ویروس‌ها به خودی خود توانایی تکثیر خودشان را ندارد و آنچه ما بیماری ویروسی می‌دانیم، تلاش ویروس‌ها برای تکثیر خودشان به کمک بدن موجودات زنده دیگر است. حالا اگر ما بتوانیم ترکیبی شبیه آن گیرنده تولید کنیم که به پروتئین اسپایک بچسبد، این پروتئین خنثی شده و دیگر به سطح سلول‌های بدن نمی‌چسبد. این فرآیند را می‌توان برای هر یک از پروتئین‌های کلیدی ویروس اجرا کرد، به شرطی که ترکیب مناسب برای چسبیدن به این پروتئین‌ها را پیدا کنیم. یک رویکرد برای رسیدن به این هدف تقلید از طبیعت بر مبنای ساختارهای محاسباتی کامپیوتری کشف دارو است. در این فرآیند رایانه ها ترکیبات آزمایشی را به داخل محل های اتصال مدل های سه بعدی پروتئین های هدف وصل می کنند. پیوندهای برقرار شده بین ترکیبات با استفاده از معادلات مبتنی بر فیزیک محاسبه می‌شود تا کمیت برهم‌کنش‌های بین دارو و پروتئین‌های هدف آن تعیین شود. به این مرحله مطالعه In silico گفته می‌شود و موفقیت آن برای یافتن کاندیداهای مناسب تحت تاثیر چند عامل قرار دارد؛ بانک داده‌ ساختارهای پروتئینی و دارویی، انتخاب مناسب و قدرت پردازش بالا. سپس ترکیبات برگزیده به صورت تجربی در آزمایشگاه بررسی می‌شوند، اگر در واقعیت ترکیب مورد نظر به پروتئین هدف ویروس متصل شوند، آنگاه مطالعات حیوانی و سپس مطالعات بالینی انسانی آغاز می‌شوند.

تصویر شبیه‌سازی شده از نحوه اتصال پروتئین اسپایک ویروس SARS-CoV-2 به گیرنده سطح سلول. اگر ترکیبی بتواند به محل اتصال روی پروتئین اسپایک بچسبد، ویروس توانایی آلوده کردن سلول‌های انسانی را از دست خواهد داد.

افزایش قدرت ابرکامپیوترها؛ کلید موفقیت

این فرآیند در گذشته بسیار زمان‌بر بود، اما حالا به لطف هوش مصنوعی، یادگیری ماشینی و ابررایانه‌ها در این زمینه پیشرفت‌های خیره کننده‌ای در طول شیوع بیماری کووید-19 به دست آمده است و زمان تولید داروها به شدت کاهش یافته است. کشف و ساخت دارو به شیوه ساختاری برای یافتن داروهای ضد ویروس اهمیت زیادی دارد . «نِلفیناویر» از جمله همین داروهاست که در دهه ۱۹۹۰ میلادی برای بهبود عفونت ناشی از ویروس اچ‌آی‌وی کشف شد .با این حال متاسفانه فرآیندها در آن زمان به طور نسبی نا کارآمد بود . محاسبات غلط بودند و یارانه ها به قدری کند بودند که تنها می‌توانستند ۱۰۰ ترکیب را در آن واحد بررسی کنند و شبیه‌سازی رخ داده در فضای کامیپوتری تفاوت‌های چشمگیری با عملکرد واقعی پروتئین‌ها داشت. اما از ابتدای دهه ۱۹۹۰ میلادی ورق کم کم برگشت و قدرت ابر رایانه‌ها با ضریبی از یک میلیون یا بیشتر افزایش یافت. در حال حاضر بررسی و محاسبه برهمکنش میلیاردها ترکیب تنها در چند روز اجرا می شود. بنابراین عملکرد غربالگری مجازی با توان عملیاتی بالا که عملکرد مشابه غربالگری دستی دارد،  برون داد بیشتری دارد، یعنی به زبان ساده سرعت بررسی و یافتن کاندید‌های مناسب بسیار افزایش یافته است. به این ترتیب غربالگری مجازی این امکان را می‌دهد تا به سرعت ترکیبات با اتصال سفت و سخت را شناسایی کنیم. به علاوه بر این، شبیه سازهای دینامیکی مولکولی قادرند تا حرکات درونی پروتئین ها را محاسبه کنند و داروهای برگزیده شده از راه فرایندی که با نام  به خط شدن دسته جمعی شناخته می شود غربال کنند. در این فرآیند داروها از محل اتصالشان به پروتئین ها که اشکال گوناگون شکل گرفته دارند، غربال می شوند .این روش کارآمدی است و در تولید برخی داروهای جدید ضد ویروس اچ‌آی‌وی به کار گرفته شده است و افزایش طول عمر افراد آلوده به اچ‌آی‌وی تا نزدیک به عمر طبیعی مرهون این موفقیت‌ها است.

روش توسعه یافته با کمک پردازش قدرتمند و هوش مصنوعی می‌تواند تحول اساسی در تولید داروهای ضد ویروس ایجاد کند

ابر رایانه‌های مدرن مثل ابر رایانه «سامیت» در «آزمایشگاه ملی ریدج اوک» که در حال حاضر  قدرتمند ترین در جهان است، در یک زمان پردازش موازی گسترده‌ای را با انجام محاسبات زیاد انجام می‌دهد. این توانایی امکان مناسبی برای شبیه سازهای دینامیکی مولکولی فراهم می‌آورد تا به صورت موازی تعداد زیادی از کپی‌های هدف را به پیش ببرند که هر کدام فضای ساختاری مختلفی را بررسی می‌کنند. بدین ترتیب می شود مدل جامع شبیه سازی شده از کاندید‌های دارویی که پروتئین‌های SARS-CoV-2 را هدف می گیرند با استفاده از ابر رایانه سامیت تنها در یک روز بدست آورد .در حالی‌که با دسته ای از رایانه های معمولی اینکار ماه ها طول می کشید و بدون آن‌ها تا چند دهه زمان نیاز بود. همچنین ابر رایانه‌ها در به خط شدن موازی و سریع  پایگاه بزرگ داده‌های ترکیبات کاربرد دارند. بدین ترتیب نتایج سریع در زمینه‌ی کشف دارو مبتنی بر ساختار آماده مراحل بعدی کار می‌شوند.

آینده چه در چنته دارد؟

مسیر سخت و طولانی و کلاسیک برای کشف و تایید داروی جدید برای همه گیری کنونی زیاد مناسب و شایسته به نظر نمی‌رسد. مثلا در یک مطالعه ۸ هزار ترکیب بنا بر میل اتصال محاسبه شده به  دامنه اتصال گیرنده پروتئین اسپایک رتبه بندی شدند. کارایی ترکیبات با رتبه بالاتر از غربالگری مجازی، روی نسخه اصلی پروتئین اسپایک علیه ویروس زنده امتحان شد . نتایج محاسبات در فرآیندی سریع و تکراری عمومی شدند. با این حال در دنیای سورئال و شتاب زده تحقیقات کووید-19 پیشرفت ها خیلی سریع از دور خارج می شوند .تعداد زیادی از ساختارهای آزمایشی سه بعدی و اهداف ویروسی ناشی از توالی یابی سریع نسخه‌های جدید ویروس گزارش می‌شوند . فرآیندی که به شبیه سازی و مرتب‌سازی با هدف پالایش و تکرار احتیاج دارد.در این مرحله از هوش مصنوعی برای پیش‌بینی پیوند‌های دارویی استفاده می‌شود تا کارایی پردازشگرها بهینه‌تر شوند. انواع گوناگونی از برنامه‌های غربالگری تجربی آزمایشگاه‌ها در سراسر دنیا تنظیم می شود و به تعدادشان افزوده می‌شود. هیچ یک از اینها بدست آوردن موفقیت در یک بازه زمانی معین را تضمین نمی‌کند. اما همین روش‌های منجر به تولید داروی «پکسلوید» شد که کارایی مناسبی در پیش‌گیری از مرگ و میر بیماران کووید-19 داشت. اما خبر بد این است که جهش‌های ویروسی راه‌هایی برای دور زدن دارو پیدا کرده‌اند، هرچند دارو هنوز کارایی نسبی دارد. اما این موضوع نشان می‌دهدکه چرا تولید داروهای ضد ویروس کار دشواری است و نیاز دایمی به به روزرسانی دارد. یک راه دیگر اما انتخاب پروتئین‌هایی است که کمتر دچار جهش و تغییر می‌شوند. اما روش توسعه یافته با کمک پردازش قدرتمند و هوش مصنوعی می‌تواند تحول اساسی در تولید داروهای ضد ویروس ایجاد کند. تولید یک داروی ضد ویروس برای کووید-19 یا همان پکسلوید در مدت زمانی کوتاه، یک تحول اساسی در تولید داروهای ضد ویروسی است و می‌تواند آینده را نه فقط برای کووید-19، بلکه برای سایر بیماری‌های ویروسی نیز تحت تاثیر قرار دهد. در حقیقت کووید-19 کاتالیزور تحولی است که سلاحی جدید برای مبارزه با همه‌گیری‌های آینده در اختیار ما قرار می‌دهد. آینده با ترکیبی از عقلانیت ، بینش علمی، نبوغ با قدرتمند‌ترین ابزار های موجود بهترین نتیجه را به ما خواهد داد.