تکامل ویروس، آینده شیوع جهانی کووید-19 را شکل می‌دهد

آیا مسیر تکاملی SARS-CoV-2، عامل پاندمی کووید-19 صرفا در پویایی بین فشار ناشی از واکسیناسیون، ایمنی ناشی از ابتلا و وسعت گسترش بیماری شکل می‌گیرد یا پای عامل دیگری در میان است؟

آر‌ان‌ای ویروس از چهار باز نوکلوئوتیدی یا بازهای دارای نیتروژن تشکیل شده است. این بازها عبارتند از اوراسیل، آدنین، گوانین و سیتوزین. جهش به زبان ساده یعنی هر بار که این محتوای ژنتیکی در هنگام تکثیر ویروس کپی می‌شود، ممکن است یکی از این حروف که نمایانگر یکی از این بازها هستند، به اشتباه کپی شود. اگر این اشتباه ناخواسته باعث شود نسخه جهش یافته مزیتی در مقایسه با دیگر همتایانش به دست بیاورد، جهش در ویروس ثابت می‌شود، اگرنه حذف می‌شود. البته برخی از آران‌ای ویروس‌ها ساز و کاری برای حذف جهش‌های مضر دارند، اما جهش‌هایی که از این سازوکار عبور می‌کنند، شامل همین قاعده می‌شوند.

علی رنجبران: یک سال و اندی پیش وقتی واکسن‌های بیماری کووید-19 یکی یکی وارد بازار شدند، سوال مهم این بود که آیا ویروس SARS-CoV-2، عامل این بیماری خواهد توانست ایمنی ناشی از این واکسن‌ها را دور بزند؟  درحالی که به نظر می‌رسید که همه چیز در مسیر صحیح پیش می‌رود، ظهور اومیکرون از ناکجا کار را خراب کرد. اومیکرون همان ترسی بود که محقق شد؛ نسخه‌ای کاملا غیر مرتبط به نسخه‌های پیشین ویروس مثل آلفا، دلتا و … که مسبب موج جدید فعلی کووید در جهان و دو رقمی شدن دوباره مرگ و میر در ایران بود و خودش و زیر شاخه‌هایش توانایی گریز از ایمنی ناشی از ابتلای پیشین و واکسیناسیون را دارند. با پیدایش اومیکرون آن سوال قدیمی جایش را به سوال‌های جدیدتری داده است؛ اومیکرون از کجا آمد و شناسایی منشاء و شیوه پیدایش آن چه درس‌هایی برای آینده تکامل این ویروس خواهد داشت؟ پیش از پرداختن به آینده نگاه به گذشته و آنچه رخ داده همیشه راه گشا خواهد بود.

 

نگاهی به تبار تکاملی اومیکرون با سایر وریانت‌های ویروس SARS-CoV-2 تصویری عجیب را نشان می‌دهد؛ اومیکرون در پی دیگر وریانت‌های شایع پدید نیامده است. گویی  یکی از نسخه‌های اولیه ویروس پیش از پدید آمدن دیگر وریانت‌ها در جایی پنهان شده و با تماشای اقدامات ما خودش را برای مقابله آماده کرده، سپس در موقعیت مناسب بیرون پریده است. البته می‌دانیم که قطعا چنین رخدادی هوشمندانه نبوده است. درباره منشاء تکاملی اومیکرون، 3 تئوری رایج وجو دارد؛ نسخه‌های اولیه ویروس در بین یک جمعیت نسبتا منزوی که پایش نمی‌شده‌اند در گردش بوده و همان‌جا تکامل پیدا کرده است، ویروس به حیوانات سرایت کرده و آنجا تکامل یافته و سپس دوباره به انسان پریده و در آخر این‌ که ویروس در طی یک عفونت طولانی مدت و مزمن در بدن افرادی با نقص ایمنی، فرار از ایمنی ناشی از واکسن و ابتلای طبیعی را طی سعی و خطای تکاملی کسب کرده  و سپس در جهان شایع شده است.

شواهد مبهم

از بین این 3 فرضیه در حال حاضر آخری مقبولیت بیشتری دارد. اما پیش از آن اجازه بدهید دو فرض  دیگر را بررسی کنیم. نخستین فرض می‌گوید که ویروس در بین جمعیتی نسبتا منزوی تکامل یافته است. اما بسیاری از محققان در صحت چنین سنارویی ابراز تردید کرده‌اند. از جمله آن‌ها می‌تواند به «اندرو رامباوت» متخصص تکامل ملکولی از دانشگاه ادینبورواشاره کرد که در گفت و گویی با سایت ساینس گفته: «من مطئن نیستم جایی در جهان تا این اندازه منزوی باشد که ویروس در آن بیشتر از یک سال بدون سرایت به جهان بیرون در گردش بوده باشد.» ایده بعدی سرایت ویروس به حیوانات، تکامل در بدن آن‌ها و سپس سرایت دوباره به انسان است. پیدا شدن نسخه‌ای جهش یافته از SARS-CoV-2 در مینک‌های مزرعه پرورش مینک و سرایت آن به انسان، همچنین مطالعه‌ای که نشان داد ویروس کرونا به شکل گسترده‌ای در میان گوزن‌های دم سفید آمریکای شمالی شیوع دارد، این فرضیه را قوت بخشید. اما مسئله این بود که در هیچ یک از مطالعات نسخه‌ای کاملا متفاوت از ویروس در حیوانات مبتلا پیدا نشد. البته بسیاری از حیوانات مانند جوندگان هم به طور گسترده برای این موضوع بررسی نشدند. نکته دیگر این بود که در نسخه‌های جهش یافته مایه نگرانی (VOCs)، خوشه‌ای از جهش‌ها دیده می‌شود که در هیچ یک از جهش‌های یافت شده در حیوانات دیده نشده بود. بنابراین به فرضیه سوم می‌رسیم؛ در این فرضیه ویروس از بدن یک یا چند بیمار با نقص ایمنی (مثل افراد آلوده به ویروس HIV یا افرادی که داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی مصرف می‌کننذ) مانند زمین تمرین استفاده کرده و طی عفونت‌های مزمن طولانی چند صد روزه همه راه‌های فرار از ایمنی کسب شده را طی فرآیند انتخاب طبیعی آزموده و کسب کرده است. سپس وقتی فرار از ایمنی پس از واکسیناسیون و ابتلا به نسخه‌های قبلی، مزیت تکاملی برای ویروس محسوب می‌شده، به نسخه غالب بدل شده است. برای بررسی شواهد این فرضیه نیاز داریم که تا کمی در زمان به عقب برگردیم.

مورد عجیب بیمار بوستونی

بهار سال 2020 مردی 45 ساله با مشکل سیستم ایمنی، با تب ودیگر علایم بیماری به بیمارستان «برینگام و زنان» در بوستون مراجعه کرد. آزمایش پی‌سی‌آر او نشان داد که به کووید-19 مبتلا شده است. پزشک بیمارستان درمان او را آغاز کرد و حال او بهتر شد، بنابراین دکتر او را از بیمارستان مرخص کرد. اما واقعیت چیز دیگری بود، عفونت او هیچ‌گاه از بین نرفت و مرد بینوا برای مدت 155 روز تا زمان مرگش به کووید-19 مبتلا ماند. «این واقعا یک مورد استئنایی بود که در طول بازه زمانی 5 ماه او بارها به دلیل بازگشت عفونت به بیمارستان مراجعه کرد.» این را « جاناتان لی» پزشکی که نخستین بار این مرد 45 ساله را ویزیت کرد، به ان‌اپی‌آر گفت است. مقاله‌ای مرتبط با این مورد در The New England Journal of Medicine با عنوان «ماندگاری و تکامل ویروس SARS-CoV-2 در یک میزبان با نقص ایمنی» منتشر شده که به شرح وضعیت این مرد می‌پردازد. او به دلیل نوعی بیماری خود ایمنی تخت درمان با سرکوب کننده‌های سیستم ایمنی بود. وقتی در روز 72 ام برای بار چهارم به دلیل کاهش غلظت اکسیژن خون در بیمارستان بستری می‌شود، دکتر لی به دلیل طولانی شدن مدت عفونت این مرد تصمیم گرفت تا از بدن او نمونه ویروس گرفته و آن ‌را بررسی کند. دکتر لی می‌گوید: «وقتی گزارش را دیدم می‌دانستم که با چیزی کاملا متفاوت و احتمالا مهم سر و کار داریم.»

ویروس از بدن یک یا چند بیمار با نقص ایمنی مانند زمین تمرین استفاده کرده و طی عفونت‌های مزمن طولانی چند صد روزه همه راه‌های فرار از ایمنی کسب شده را طی فرآیند انتخاب طبیعی آزموده و کسب کرده است.

افراد دارای نقص ایمنی؛ زمین تمرین ویروس

مقاله‌ای منتشر شده اما توجه زیادی را جلب نکرد تا این‌که تا دسامبر همان سال 3 نسخه جدید از ویروس در بریتانیا، آفریقای جنوبی و برزیل پیدا شد که همه دچار جهش‌هایی شده بودند: «مجموعه‌ای ناگهانی از جهش‌های متعدد که ترکیب نگران کننده‌ای است». این را جرمی لوبن، ویروس ‌شناس مدرسه پزشکی ماساچوست  به ان‌پی‌آر گفته است. لوبن متوجه شد که این جهش‌ها شباهت خیره کننده‌ای به جهش‌های پیدا شده در بدن بیمار بوستونی دارند و این حتی از شگفتی اول بزرگتر بود. خوشه‌ای از جهش‌هایی که هرچند تفاوت‌هایی داشتند، اما درعمل ویژگی‌های مشابهی را به نسخه جدید اضافه می‌کردند. از جمله این ویژگی‌های مشترک می‌توان به جهش‌هایی اشاره کرد که در هر دو وجود داشت و ویروس را مسری‌تر می‌کرد. این ویژگی تایید شده جهش موسوم به B117 است که در بریتانیا برای نخستین بار مشاهده شد و باعث شد وریانت آلفا حداقل 50درصد مسری‌تر شود. لوبن می‌گوید جهش‌های خوشه‌ای مشاهده شده در نقاط مختلف جهان هم ممکن است به همین ترتیب پدید آمده باشند. یعنی ویروس از بدن افراد دچار ضعف ایمنی به عنوان یک آزمایشگاه تکاملی استفاده کرده است تا بتواند از دست پادتن‌ها فرار کند، بهتر به سلول‌های بدن بچسبد و راحت‌تر منتقل شود. بنابراین در آن زمان این ایده شکل گرفت که عفونت مزمن راهی مناسب برای ویروس است تا بتواند از ایمنی ناشی از ابتلا یا واکسن فرار کند. در ادامه چندین پژوهش در تایید این تئوری منتشر شد. از جمله می‌توان به مورد مردی ترک با نقص ایمنی اشاره کرد که برای مدت 441 روز به کوید-19 مبتلا بود و یا موردی مردی در آمریکا که برای مدت بیشتر از 14 ماه به کووید-19 مبتلا بوده و نتایج یک پژوهش در مورد شیوه تکامل ویروس با اتکا به مورد او اخیرا منتشر شده است. بر اساس این مطالعه در طول این عفونت مزمن و از طریق تست‌های گرفته شده، 3 ژنوتایپ متمایز از ویروس در بدن این فرد مشاهده است. این مطالعه همچنین با استفاده از مدل سازی و بررسی مدل و سرعت جانشینی نوکلوئوتید اسید‌ها در مقایسه با نرخ این رخداد در حین گردش طبیعی ویروس نشان داد که سرعت بروز وریانت‌های جدید در طی عفونت مزمن دو برابر نرخ بروز آن در شرایط طبیعی است. همچنین اخیرا نتایج یک مطالعه به سرپرستی «ماهان غفاری» محقق پسادکترا در دانشگاه آکسفورد منتشر شده که نشان می‌دهد، عفونت‌های مزمن منشاء پدید آمدن وریانت‌های مایه نگرانی هستند. اما این یافته‌ها چه معنایی برای آینده تکامل ویروس کرونا دارد و باید در آینده انتظار چه چیزی را داشته باشیم.

نمایی از تبار تکاملی ویروس Sars-Cov 2 – همان طور که در تصویر دیده می‌شود، به نظر می‌رسد روند تکاملی اومیکرون به کلی از دیگر واریانت‌های مایه نگرانی جدا است. گویی ویروس درهمان روزهای نخستین جایی پنهان شده و سپس اومیکرون بیرون پریده است. امروز توافق نظر بر این است که این رخداد حاصل عفونت مزمن کووید-19 در بدن افراد دارای نقص ایمنی است.

آینده ویروس؛ فرار ایمنی یا عفونت‌زایی بالاتر؟

یافته‌های اخیر نشان می‌دهند، زیروریانت‌های اومیکرون به شکل قابل توجهی توانایی فرار از ایمنی ناشی از واکسن و حتی عفونت با زیر وریانت‌های ابتدایی امیکرون را دارند. نرخ بالای ابتلا به اومیکرون در موج جدید کووید-19 گاهی به اشتباه به توانایی بالای انتقال آن تعبیر شده است. اما واقعیت این است که به دلیل ایمنی نسبی ناشی از واکسیناسیون و ابتلای پیشین، محاسبه نرخ پایه انتقال زیرواریانت‌های جدید یعنی B.A.4 و B.A.5 به سادگی امکان پذیر نیست، چون این محاسبه معمولا در جمعیتی قابل انجام است که پیش از این سابقه ایمنی از طریق ابتلا و یا واکسیناسیون را ندارند. انتشار مطالب بحث برانگیز در مورد نرخ بالای انتشار در حد سل موجب نقدهایی شد و نویسندگان در اقدامی به موقع این محاسبه را اصلاح کردند. بنابراین نمی‌توان با قطعیت گفت که این زیروریانت‌ها قابلیت سرایت بیشتری مثلا از وریانت دلتا داشته باشند، بلکه بیشتر توانایی فرار از ایمنی به همراه سست شدن تمهیدات ایمنی نظیر فاصله اجتماعی و ماسک زدن است که باعث گسترش سریع بیماری شده‌ تا سرایت و بیماری‌زایی بیشتر ویروس. این موضوع سرنخی برای برخی گمانه زنی‌های در مورد آینده در اختیار قرار می‌دهند. معنی این حرف این است که وریانت‌های بعدی هم احتمالا توانایی بیشتری در فرار ایمنی خواهند داشت.  همان‌طور که پیش از این هم گفته شد، احتمالا افراد با نقص ایمنی و عفونت‌های طولانی مدت‌کووید-19 مثل یک زمین تمرین برای توسعه فرار ایمنی ویروس هستند. پژوهش‌های بسیاری هستند که نشان دهنده این موضوع است. بنابراین شاید برای یافتن وریانت‌های مایه نگرانی بعدی، باید مناطقی را با شیوع بالای بیماری‌های نقص ایمنی و پوشش واکسن را بگردیم. پس احتمالا یک راه کنترل سریع پیدایش وریانت‌های جدید با توانایی فرار ایمنی پوشش بالای واکسیناسیون در مناطقی خواهد بود که نرخ بالای شیوع بیماری‌های نقص ایمنی مانند ابتلا به اچ‌آی‌وی را دارند.

هرچه زمان بیشتری از تسلط اومیکرون و زیرشاخه‌هایش از در جهان بگذرد، احتمال پدید آمدن یک وریانت جدید کاملا غیر مرتبط با اومیکرون کمتر و کمتر می‌شود.

کی، کجا و چطور؟

پاسخ دادن به این سوال که چه زمانی ممکن است شاهد ظهور وریانت بعدی باشیم ممکن نیست. این مسئله ریشه در ماهیت رفتار ویروس و البته سیستم پایش ویروس دارد. «اندرو پیج» از موسسه کوادران در یک گفت‌وگو به نیچر گفته است که ممکن نیست بتوان با سرعت و توان فعلی برای کشف و پایش وریانت‌های بعدی اقدام کرد. این کار هزینه بر و فرساینده است. سوال بعدی این است که آیا ممکن است با وریانتی روبرو شویم که باعث بیماری شدیدتر شود. پاسخ به این سوال هم چندان آسان نیست و بستگی به این دارد که آیا وریانت بعدی از همین نسخه رایج یعنی اومیکرون پدید بیاید یا ناگهان مثل خود اومیکرون از یک بخش کاملا غیر مرتبط از خاندان تکاملی ویروس بیرون بپرد. در این وضعیت ظهور یک وریانت جدید که سابقه تکاملی‌اش مثلا به وریانت دلتا بازگردد چقدر ممکن است؟ در این سناریوی فرضی احتمالا عفونت دلتای طولانی مدت در بدن یک فرد با نقص ایمنی موجب پدید آمدن ویروسی خواهد شد که توانایی فرار ایمنی بیشتر از اومیکرون و زیر وریانت‌هایش خواهد داشت و در نتیجه احتمالا به وریانت غالب بدل خواهد شد. اما آیا چنین چیزی ممکن است و چه زمانی رخ خواهد داد؟ ماهان غفاری در یک مصاحبه با نیچر در این مورد می‌گوید که هرچه زمان بیشتری از تسلط اومیکرون و زیرشاخه‌هایش از در جهان بگذرد، احتمال پدید آمدن یک وریانت جدید کاملا غیر مرتبط با اومیکرون کمتر و کمتر می‌شود. او همچنین درباره پژوهش جدیدش می‌گوید: «پیام مهم یافته ما این است که باید این افراد که حامل طولانی مدت عفونت کووید هستند را به درستی زیر نظر گرفت و به آن‌ها کمک کرد تا زودتر بهبود یابند. این نکته مهم است که در بسیاری از موارد آن‌ها ممکن است بی علامت باشند.» در این صورت تنها سوال باقی مانده این است که آیا واکسن‌های فعلی توانایی ایجاد ایمنی در آینده را حفظ خواهند کرد؟ پاسخ به این سوال دو بخش دارد، یکی این‌که همین حالا هم زیروریانت‌های اومیکرون توانایی فرار از ایمنی واکسن را به خوبی نشان داده‌اند و واکسن‌های فعلی با کارایی مناسبی از بروز بیماری جلوگیری نخواهند کرد. اما بررسی‌ها نشان می‌دهد که در کاهش شدت بیماری و پاسخ ایمنی وابسته به سلول‌های ایمنی بدن کاهش چشمگیری دیده نمی‌شود. همین موضوع احتمالا راز شدت کمتر بیماری‌زایی اومیکرون است. اما احتمالا در بلند مدت نیاز به به بروزرسانی واکسن‌ها خواهد بود، همچنان که چند شرکت از جمله مدرنا و فایزر برای این‌کار اقدام کرده‌  نخستین واکسن‌ها برای مقابله وریانت اومیکرون به زودی عرضه خواهند شد. در آخر تنها گذشت زمان نشان می‌دهد، ویروس باز هم می‌تواند با یک چرخش ناگهانی راهش را عوض کند، یا آینده کووید-19 با اومیکرون و فرزندانش رقم خواهد خورد.