ترجمه از حسین غیاثی: توسعه و تولید داروهای ضدویروس اصلاً و ابداً کار راحتی نیست. این موضوع دست ما را در مقابله با بیماری‌های ویروسی بسته است. به عنوان مثال ویروس اچ‌آی‌وی را در نظر بگیرید؛ درحالی‌که هزینه‌های هنگفتی صرف ساخت داروهایی برای مقابله با این ویروس شده‌اند و پیشرفت‌های خیره‌کننده‌ای داشته‌اند، ما هنوز دارویی نداریم که بتواند به طور کامل این ویروس را از بدن انسان پاک کند. وقتی به بحرانی مثل همه‌گیری جهانی کووید-۱۹ برمی‌خوریم، این موضوع مشکل‌های زیادی ایجاد می‌کند. بنابراین ما به استراتژی‌های تازه و کمک گرفتن از تکنولوژی‌های جدید برای کشف و ساخت داروهای مؤثر علیه بیماری‌های نوظهور ویروسی نیاز داریم. مطلب پیش رو ترجمه و ترکیب چند مطلب مختلف از مجلات «د نیوانگلند ژورنال آو مدیسن» (the new England journal of medicine) و «ساینس» (Sience) است که به روش‌های تازه ساخت داروهای ضدویروسی می‌پردازد؛ روش‌هایی که می‌توانند در آینده تحولی در توسعه این داروها ایجاد کنند و به سلاحی تازه در مقابله با بیماری‌های ویروسی تبدیل شوند.
وقتی یک بیماری ویروسی تازه از راه می‌رسد، همیشه یکی از راه‌های مقابله با آن تغییر کاربرد داروهای موجود برای استفاده علیه ویروس جدید است که به آن «استفاده مجدد» (repurpose) هم می‌گویند. استفاده مجدد به ما این امید را می‌دهد که داروهایی که پیش از این برای بیماری‌های ویروسی مانند ابولا و هپاتیت سی جواب داده‌اند، علیه بیماری‌ای مثل کووید-۱۹ هم کارایی داشته باشند. البته این امیدواری، کورکورانه نیست و داروی مناسب می‌تواند بر مبنای سازوکار اثر داروها بر ویروس‌ها، پروتئین‌های ویروسی، ژنوم ویروس و شیوه عملکرد ویروس‌ها در هدف قرار دادن سلول‌های بدن انتخاب شود. برای مقابله با ویروس SARS-CoV-2، عامل بیماری کووید-۱۹، داروهای زیادی آزمایش شدند؛ از «آیورمکتین» و «هیدروکسی کلروکین» گرفته تا آنتی‌بیوتیک‌هایی مانند «داکسی سایکلین» و «آزیترومایسین» (آنتی‌بیوتیک‌ها به طور کلی برای درمان عفونت‌های باکتریایی کاربرد دارند و روی ویروس‌ها بی‌اثر هستند، اما بعضی از آن‌ها به دلیل ویژگی‌هایشان در آزمایشگاه یا حتی بالین بیمار خصوصیات ضدویروسی نشان داده‌اند). اما مطالعات دقیق نشان داده‌اند که هیچ کدام مؤثر نیستند. یک مورد دیگر داروی «رمدیسیویر» بود که برای درمان بیماری ابولا طراحی شده بود و پژوهش‌ها اثربخشی نسبی آن روی بیماری کووید-۱۹ پیش از ورود به فاز التهابی و حاد را تأیید کرده‌اند. «دگزامتازون» هم یک داروی دیگر بود که با اینکه اصلاً عملکرد ضدویروسی ندارد، برای کاهش التهاب ناشی از فعالیت بیش از اندازه سیستم ایمنی بدن در بیماری کووید-۱۹ به کار گرفته شد و تا حد مناسبی در کاهش مرگ‌ومیر بیمارانی که وارد فاز التهابی می‌شدند، مؤثر بود. اما در نهایت پژوهش‌ها نشان دادند ما هنوز سلاح مؤثری برای مبارزه با کووید-۱۹ نداریم. هر دوی این داروها برای تجویز و تزریق نیاز به امکانات بیمارستانی دارند و ما برای مقابله با بیماری‌های ویروسی نیاز به دارویی داریم که در مراحل ابتدایی بیماری به صورت قرص برای بیمار تجویز شود. بنابراین راه حل دیگر این بود که منطقی باشیم و پروتئین‌های ویروس عامل بیماری کووید-۱۹ را هدف قرار بدهیم و چرخه زندگی ویروس را متوقف کنیم.
تقلید از طبیعت
ژنوم ویروس SARS-CoV-2 برای سرایت به انسان و تکثیر تقریباً به رمزگذاری ۲۵ پروتئین نیاز دارد. از بین این ۲۵ پروتئین، پروتئین اسپایک یا سنبله بسیار معروف است که «آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2» یا «ACE2» انسانی را در مرحله نخست عفونت تشخیص می‌دهد و از آن برای چسبیدن و ورود به سلول‌های بافت‌های انسانی استفاده می‌کند. یافتن داروهایی که به پروتئین‌های ویروسی بچسبند و جلوی عملکرد آن‌ها را بگیرند، روشی منطقی و نوآورانه برای توقف بیماری است که به اولویت تعدادی از آزمایشگاه‌های تحقیقاتی تبدیل شده است. به طور کلی یافتن داروی ضدویروس به این روش بر یک اصل اساسی استوار است؛ پروتئین‌های ویروسی برای آلوده کردن سلول‌های بدن میزبان (در اینجا بدن انسان)، باید بتواند با پروتئین‌های سلول‌های بدن انسان و آنزیم‌ها آن برهم‌کنش داشته باشد. به عنوان مثال در مورد ویروس SARS-CoV-2 قدم نخست چسبیدن پروتئین سطحی ویروس به نام پروتئین اسپایک به گیرنده‌های ACE2 سطح سلول‌های دستگاه تنفسی انسانی و دیگر ارگان‌های بدن است. سپس ویروس با کمک پروتئین سطحی خودش غشای سلول را می‌شکافد و وارد آن می‌شود.
یک رویکرد برای رسیدن به این هدف تقلید از طبیعت بر مبنای ساختارهای محاسباتی کامپیوتری کشف دارو است. در این فرایند رایانه‌ها ترکیب‌های آزمایشی را به محل‌های اتصال مدل‌های سه‌بعدی پروتئین‌های هدف وصل می‌کنند
حالا نوبت کمک گرفتن از پروتئین‌های دیگر ویروس است تا بتواند دستگاه تکثیر سلول را برای تکثیر خودش گروگان بگیرد. درواقع ویروس‌ها به خودی خود توانایی تکثیر خودشان را ندارند و آنچه ما بیماری ویروسی می‌دانیم، تلاش ویروس‌ها برای تکثیر خودشان به کمک بدن موجودات زنده دیگر است. حالا اگر ما بتوانیم ترکیبی شبیه آن گیرنده را تولید کنیم که به پروتئین اسپایک بچسبد، این پروتئین خنثی می‌شود و دیگر به سطح سلول‌های بدن نمی‌چسبد. این فرایند را می‌توان برای هر یک از پروتئین‌های کلیدی ویروس اجرا کرد، به شرطی که ترکیب مناسب برای چسبیدن به این پروتئین‌ها را پیدا کنیم. یک رویکرد برای رسیدن به این هدف تقلید از طبیعت بر مبنای ساختارهای محاسباتی کامپیوتری کشف دارو است. در این فرایند رایانه‌ها ترکیب‌های آزمایشی را به محل‌های اتصال مدل‌های سه‌بعدی پروتئین‌های هدف وصل می‌کنند. پیوندهای برقرارشده بین ترکیب‌ها با استفاده از معادلات مبتنی بر فیزیک محاسبه می‌شود تا کمیت برهم‌کنش‌های بین دارو و پروتئین‌های هدف آن تعیین شود. به این مرحله مطالعه «In silico» گفته می‌شود و موفقیت آن برای یافتن کاندیداهای مناسب تحت تأثیر چند عامل قرار دارد؛ بانک داده ساختارهای پروتئینی و دارویی، انتخاب مناسب و قدرت پردازش بالا. سپس ترکیب‌های برگزیده به صورت تجربی در آزمایشگاه بررسی می‌شوند، اگر در واقعیت ترکیب مورد نظر به پروتئین هدف ویروس متصل شود، آنگاه مطالعات حیوانی و سپس مطالعات بالینی انسانی آغاز می‌شوند.
افزایش قدرت ابرکامپیوترها؛ کلید موفقیت
این فرایند در گذشته بسیار زمان‌بر بود، اما حالا به لطف هوش مصنوعی، یادگیری ماشینی و ابررایانه‌ها در این زمینه پیشرفت‌های خیره‌کننده‌ای به دست آمده است و زمان تولید داروها به شدت کاهش پیدا کرده است. کشف و ساخت دارو به شیوه ساختاری برای یافتن داروهای ضدویروس اهمیت زیادی دارد. «نِلفیناویر» از جمله همین داروهاست که در دهه ۱۹۹۰ میلادی برای بهبود عفونت ناشی از ویروس اچ‌آی‌وی کشف شد. با این حال فرایندها در آن زمان به طور نسبی ناکارآمد بودند. محاسبات غلط بودند و یارانه‌ها به قدری کند بودند که تنها می‌توانستند صد ترکیب را در آن واحد بررسی کنند و شبیه‌سازی در فضای کامیپوتری تفاوت‌های چشمگیری با عملکرد واقعی پروتئین‌ها داشت. اما از ابتدای دهه ۱۹۹۰ میلادی ورق کم‌کم برگشت و قدرت ابررایانه‌ها با ضریبی از یک‌میلیون یا بیشتر افزایش پیدا کرد. در حال حاضر بررسی و محاسبه برهم‌کنش میلیاردها ترکیب تنها در چند روز اجرا می‌شود. بنابراین عملکرد غربالگری مجازی با توان عملیاتی بالا که مشابه غربالگری دستی است، برون‌داد بیشتری دارد؛ یعنی به زبان ساده سرعت بررسی و یافتن کاندید‌های مناسب بسیار افزایش پیدا کرده است. به‌این‌ترتیب غربالگری مجازی این امکان را می‌دهد تا به سرعت ترکیبات با اتصال سفت و سخت را شناسایی کنیم. علاوه‌براین، شبیه‌سازهای دینامیکی مولکولی قادرند حرکات درونی پروتئین‌ها را محاسبه کنند و داروهای برگزیده‌شده را با فرایندی که با نام «به خط شدن دسته‌جمعی» شناخته می‌شود، غربال کنند. در این فرایند داروها از محل اتصالشان به پروتئین‌ها که اشکال گوناگونی دارند، غربال می‌شوند. این روش کارآمدی است و در تولید بعضی از داروهای جدید ضدویروس اچ‌آی‌وی به کار گرفته شده است و افزایش طول عمر افراد آلوده به اچ‌آی‌وی تا نزدیک به عمر طبیعی مرهون این موفقیت‌هاست.
روش توسعه یافته با کمک پردازش قدرتمند و هوش مصنوعی می‌تواند تحول اساسی در تولید داروهای ضد ویروس ایجاد کند
ابر رایانه‌های مدرن مثل ابررایانه «سامیت» در «آزمایشگاه ملی ریدج اوک» که در حال حاضر قدرتمندترین ابررایانه در جهان است، در آن واحد پردازش موازی گسترده‌ای را با محاسبات زیاد اجرا می‌کند. این توانایی امکان مناسبی برای شبیه‌سازهای دینامیکی مولکولی فراهم می‌آورد تا به صورت موازی تعداد زیادی از کپی‌های هدف را به پیش ببرند که هر کدام فضای ساختاری مختلفی را بررسی می‌کنند. به‌این‌ترتیب می‌توان با استفاده از ابررایانه سامیت تنها در یک روز یک مدل جامع شبیه‌سازی‌شده از کاندید‌های دارویی‌ای که پروتئین‌های SARS-CoV-2 را هدف می‌گیرند، به دست آورد. درحالی‌که با چندین رایانه معمولی این کار ماه‌ها طول می‌کشد و بدون آن‌ها تا چند دهه زمان نیاز است. همچنین ابررایانه‌ها در به خط شدن موازی و سریع پایگاه بزرگ داده‌های ترکیبات کاربرد دارند. به‌این‌ترتیب نتایج کشف داروهای مبتنی بر ساختار به‌سرعت آماده مراحل بعدی کار می‌شوند.
آینده چه در چنته دارد؟
مسیر سخت و طولانی و کلاسیک برای کشف و تأیید داروی جدید برای همه‌گیری کنونی زیاد مناسب و شایسته به نظر نمی‌رسد. به عنوان مثال در یک مطالعه ۸هزار ترکیب بنا بر محاسبه میل اتصال به دامنه اتصال گیرنده پروتئین اسپایک رتبه‌بندی شدند. کارایی ترکیبات با رتبه بالاتر در غربالگری مجازی، روی نسخه اصلی پروتئین اسپایک علیه ویروس زنده آزموده شد. نتایج محاسبات در فرایندی سریع و تکراری عمومی شدند. با این حال در دنیای سوررئال و شتاب‌زده تحقیقات کووید-۱۹ پیشرفت‌ها خیلی سریع از دور خارج می‌شوند. مدام تعداد زیادی از ساختارهای آزمایشی سه‌بعدی و اهداف ویروسی ناشی از توالی‌یابی سریع نسخه‌های جدید ویروس، گزارش می‌شوند و درنتیجه، فرایندها از نو به شبیه‌سازی و مرتب‌سازی با هدف پالایش و تکرار احتیاج دارند. در این مرحله از هوش مصنوعی برای پیش‌بینی پیوندهای دارویی استفاده می‌شود تا کارایی پردازشگرها بهینه‌تر شود. انواع گوناگونی از برنامه‌های غربالگری تجربی آزمایشگاه‌ها در سراسر دنیا طراحی شده‌اند و روز به روز هم به تعدادشان افزوده می‌شود. هیچ یک از این‌ها به‌دست آوردن موفقیت در یک بازه زمانی معین را تضمین نمی‌کنند، اما همین روش‌ها منجر به تولید داروی «پکسلوید» شدند که کارایی مناسبی در پیشگیری از مرگ‌ومیر بیماران کووید-۱۹ داشت. اما خبر بد این است که جهش‌های ویروسی راه‌هایی برای دور زدن این دارو پیدا کرده‌اند، هرچند پکسلوید هنوز کارایی نسبی دارد. اما این موضوع نشان می‌دهد که چرا تولید داروهای ضدویروس کار دشواری است و نیاز دائمی به به‌روزرسانی دارد. یک راه دیگر انتخاب پروتئین‌هایی است که کمتر دچار جهش و تغییر می‌شوند. این روش که با کمک پردازش قدرتمند و هوش مصنوعی بهبود پیدا کرده است، می‌تواند تحولی اساسی در تولید داروهای ضدویروس ایجاد کند. تولید یک داروی ضدویروس برای کووید-۱۹ یا همان پکسلوید در مدت زمانی کوتاه، تحولی اساسی در تولید داروهای ضدویروسی است و می‌تواند آینده را نه فقط برای کووید-۱۹، بلکه برای دیگر بیماری‌های ویروسی هم تحت تأثیر قرار دهد. در حقیقت کووید-۱۹ کاتالیزور تحولی است که سلاحی جدید برای مبارزه با همه‌گیری‌های آینده در اختیار ما قرار می‌دهد. آینده با ترکیب عقلانیت، بینش علمی، نبوغ و قدرتمندترین ابزارهای موجود بهترین نتیجه را به ما خواهد داد.
